Про деякі "прориви" в медико-біологічних дослідженнях
12/14/2006 | Георгій
Хочу поділитися з шановною публікою деякими знахідками з літератури останніх років про так звані Толл-подібні рецептори.
Слово "Толл" запозичено з німецької мови, точніше навіть сленгу, і означає те, що на англійську мову перекладається як "jazzy!" або "cool!" (по-нашему щось ніби "ух, кайф!" або "кльово!:). Сімейство молекул під загальною назвою "Толл" відкрили на початку 1990-х років генетики-"дрозофілятники," які вивчали генетичний контроль закладення тканин у правильному порядку від спини до брюшка плодової мухи Drosophila melanogaster. Але "мимохідь" виявилося, що молекули з цього сімейства (які з хімічної точки зору являють собою великі трансмембранні білки-рецептори) грають також роль в імунітеті. Дрозофіли, які мають мутації в Толл-генах, не тільки формуються неправильно (в них спинка і живіт нібито міняються місцями), а й мають підвищену чутливість до грибкових інфекцій.
У 1997 році молодий (тоді) постдок з лабораторії Чарлі Джейнвея в Йейльському університеті, на ім"я Руслан Меджітов, походженням з Російської федерації, відкрив, що Толл-подібні рецептори пронизують мембрани клітин не тільки дрозофіли, а й ссавців, і що ці рецептори "сигналять" клітинам імунної системи ссавців і людини про вторження інфекційних агентів. Наприклад, коли молекула, яку зараз називають "Толл-подібний рецептор 4," зв"язує ліпополісахарид деяких не особливо дружніх до ссавців і людини бактерій, клітини імунної системи, на яких цей Толл-подібний рецептор-4 сидить, відповідають дуже сильною активацією, яка кінець-кінцем веде до винищення бактерій. Причому найцікавіше те, що БЕЗ сигналу від Толл-подібних рецепторів до захисту організму проти цих бактерій не підключаться ні антитіла, ні так звані Т лімфоцити.
Наскільки знання про Толл-подібні рецептори може допомогти боротьбі з небезпечними хворобами, свідчить опублікована в жовтні 2006 року робота Монтміні і співавторів (з лабораторії Егіла Лієна, Університет шт. Масачусетс у Вустері, Масачусетс, США), де вивчалися бактерії, які викликають одну з найбільш смертоносних інфекційних хвороб - бубонну чуму. Дослідники зрозуміли, що збудник чуми продукує особливу форму ліпополісахариду, яка не може бути зв"язана з ТПР-4. Але якщо в чумні бактерії за допомогою методу електропорації ввести плазміду, яка містить мутований ген так званої ацилтрансферази LpxL, ці генетично модифіковані бактерії починають виробляти "нормальний" ліпополісахарид, що дуже добре зв"язується з ТПР-4. Такі бактерії буквально на очах "ізумльонной публікі" перетворюються на дуже "домашні" організми типу кишечної палички, що з ними дуже легко справляється людська імунна система.
Толл-подібні рецептори також грають вирішальну роль в патогенезі алергічних хвороб, зокрема бронхіальної астми. Відомо, що безпосередньо астму викликає особливий клас антитіл, так звані імуноглобуліни Е. Але до останнього часу не було зрозуміло, чому деякі люди мають таку шалену кількість цих антитіл, тоді як в інших вона помірна або зовсім маленька. Завдяки серії досліджень, виконаних в лабораторіях Сіцуо Акіри в Осака, Японія, Етана Шевача в Бетесді, США, і інших лабораторіях зараз зрозуміло, що безпосередньою причиною гіперпродукції імуноглобулінів Е є точкова мутація в молекулі ТПР-4, так званий Д-299-Г поліморфізм. Можливо, з розвитком методів генної терапії ця мутація буде лікуватися, і астматиків більше не буде!
Нарешті, Толл-подібні рецептори, виявляється, грають колосальну роль у розвитку атеросклерозу і серцево-судинних хвороб. Тій самий ТПР-4, наприклад, розпізнає і зв"язує не тільки бактеріальні ліпополісахариди, а й ліпопротеїди низької гущини, які циркулюють у крові людини (особливо любителів м"яса, яєць, тваринних жирів і алкогольних напоїв). Сигналізація через ТПР-4, зв"язаний з цими ліпопротеїдами, веде до розвитку атеросклеротичних бляшок і, кінець-кінцем, до оклюзії артерій, що може привести до підвищення артеріального тиску і інфаркта. Дослідження, виконані в лабораторії Предімана Шаха (Медичний центр Сідарс-Сінай, Лос Анджелес, США), показали, що заміна кількох амінокислот в молекулі, що виконує роль "адаптора" в сигналізації через ТПР-4, веде до радикального зменшення кількості атеросклеротичних бляшок НАВІТь без модифікацій дієти піддослідних тварин.
Дефекти сигналізації через ТПР також, очевидно, грають важливу роль в патогенезі періодонтиту, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, хвороби Альцгаймера і інших малоприємних людських болячок.
Слово "Толл" запозичено з німецької мови, точніше навіть сленгу, і означає те, що на англійську мову перекладається як "jazzy!" або "cool!" (по-нашему щось ніби "ух, кайф!" або "кльово!:). Сімейство молекул під загальною назвою "Толл" відкрили на початку 1990-х років генетики-"дрозофілятники," які вивчали генетичний контроль закладення тканин у правильному порядку від спини до брюшка плодової мухи Drosophila melanogaster. Але "мимохідь" виявилося, що молекули з цього сімейства (які з хімічної точки зору являють собою великі трансмембранні білки-рецептори) грають також роль в імунітеті. Дрозофіли, які мають мутації в Толл-генах, не тільки формуються неправильно (в них спинка і живіт нібито міняються місцями), а й мають підвищену чутливість до грибкових інфекцій.
У 1997 році молодий (тоді) постдок з лабораторії Чарлі Джейнвея в Йейльському університеті, на ім"я Руслан Меджітов, походженням з Російської федерації, відкрив, що Толл-подібні рецептори пронизують мембрани клітин не тільки дрозофіли, а й ссавців, і що ці рецептори "сигналять" клітинам імунної системи ссавців і людини про вторження інфекційних агентів. Наприклад, коли молекула, яку зараз називають "Толл-подібний рецептор 4," зв"язує ліпополісахарид деяких не особливо дружніх до ссавців і людини бактерій, клітини імунної системи, на яких цей Толл-подібний рецептор-4 сидить, відповідають дуже сильною активацією, яка кінець-кінцем веде до винищення бактерій. Причому найцікавіше те, що БЕЗ сигналу від Толл-подібних рецепторів до захисту організму проти цих бактерій не підключаться ні антитіла, ні так звані Т лімфоцити.
Наскільки знання про Толл-подібні рецептори може допомогти боротьбі з небезпечними хворобами, свідчить опублікована в жовтні 2006 року робота Монтміні і співавторів (з лабораторії Егіла Лієна, Університет шт. Масачусетс у Вустері, Масачусетс, США), де вивчалися бактерії, які викликають одну з найбільш смертоносних інфекційних хвороб - бубонну чуму. Дослідники зрозуміли, що збудник чуми продукує особливу форму ліпополісахариду, яка не може бути зв"язана з ТПР-4. Але якщо в чумні бактерії за допомогою методу електропорації ввести плазміду, яка містить мутований ген так званої ацилтрансферази LpxL, ці генетично модифіковані бактерії починають виробляти "нормальний" ліпополісахарид, що дуже добре зв"язується з ТПР-4. Такі бактерії буквально на очах "ізумльонной публікі" перетворюються на дуже "домашні" організми типу кишечної палички, що з ними дуже легко справляється людська імунна система.
Толл-подібні рецептори також грають вирішальну роль в патогенезі алергічних хвороб, зокрема бронхіальної астми. Відомо, що безпосередньо астму викликає особливий клас антитіл, так звані імуноглобуліни Е. Але до останнього часу не було зрозуміло, чому деякі люди мають таку шалену кількість цих антитіл, тоді як в інших вона помірна або зовсім маленька. Завдяки серії досліджень, виконаних в лабораторіях Сіцуо Акіри в Осака, Японія, Етана Шевача в Бетесді, США, і інших лабораторіях зараз зрозуміло, що безпосередньою причиною гіперпродукції імуноглобулінів Е є точкова мутація в молекулі ТПР-4, так званий Д-299-Г поліморфізм. Можливо, з розвитком методів генної терапії ця мутація буде лікуватися, і астматиків більше не буде!
Нарешті, Толл-подібні рецептори, виявляється, грають колосальну роль у розвитку атеросклерозу і серцево-судинних хвороб. Тій самий ТПР-4, наприклад, розпізнає і зв"язує не тільки бактеріальні ліпополісахариди, а й ліпопротеїди низької гущини, які циркулюють у крові людини (особливо любителів м"яса, яєць, тваринних жирів і алкогольних напоїв). Сигналізація через ТПР-4, зв"язаний з цими ліпопротеїдами, веде до розвитку атеросклеротичних бляшок і, кінець-кінцем, до оклюзії артерій, що може привести до підвищення артеріального тиску і інфаркта. Дослідження, виконані в лабораторії Предімана Шаха (Медичний центр Сідарс-Сінай, Лос Анджелес, США), показали, що заміна кількох амінокислот в молекулі, що виконує роль "адаптора" в сигналізації через ТПР-4, веде до радикального зменшення кількості атеросклеротичних бляшок НАВІТь без модифікацій дієти піддослідних тварин.
Дефекти сигналізації через ТПР також, очевидно, грають важливу роль в патогенезі періодонтиту, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, хвороби Альцгаймера і інших малоприємних людських болячок.